2018年3月25日，国家卫生健康委员会、中国疾病预防控制中心、首都医科大学附属北京胸科医院等抗结核新药引入和保护项目合作方，为“耐多药肺结核新药惠普蓝图”揭幕。

对卓玛而言，等药的代价，是一只眼睛。

一年前，这名不足20岁的藏族女孩在高校出现肺结核症状，确诊后在拉萨接受治疗。一线药物服下3个月，卓玛的病丝毫不见疗效，直到医生将她的痰液样本送到北京检测，才发现她患有耐多药结核病。

由于卓玛体内不断繁殖的结核分枝杆菌对至少两种最有效的一线药物产生耐药性，对这种耐药菌没有特效药，当时她只能采用5种二线药物联合治疗，疗程长达18-24个月，花费也将从万元起步，即便如此，也只有四成的治疗成功率。

药物的更换，加上青藏高原的低氧环境，为卓玛带来了严重的不良反应。其中一种名为利奈唑胺的二线药物，让她患上末稍神经炎，右眼突然就看不见了。经过一段时间的治疗，能感知光亮和轮廓是她仅存的视力。

不过，同中国每年5.8万耐多药结核病群体相比，她仍是幸运的。随着全球45年来首个新型抗结核药物贝达喹啉正式引入中国，卓玛成为首批试用者，有望在未来大大缩短耐药结核病的治疗时间，提高治愈率。

迟来的新药

晚上8时，一名28岁铁岭男子转入沈阳市胸科医院，主任医师孙德斌见到他时，他头戴氧气面罩，却一直喘着粗气，呼吸困难。病历显示，这是一名肺结核合并脓毒症的重症患者，需要紧急抢救。

这天，孙德斌共“送走”三名结核病人，一个治愈出院，其余的全送进了太平间。

面对紧张的结核病诊疗工作，孙德斌坦言，每天都像随时与死神赛跑，抢夺生命。

目前，结核病仍为全球最致命的传染病，位列第九大致死因素。据世界卫生组织估算，2016年，全球新发结核病例数高达1040万例，并致近170万人死亡，数字远超艾滋病和疟疾。

中国是全球30个结核病高负担国家之一。2016年，七国结核病新发病例数占全球六成以上，中国以89.5万新发病例数和5.2万死亡人数，排名第三。

在结核病这一庞大分支下，耐多药结核病是最为凶险的一种。

这是一种对结核病治疗一线药物中的异烟肼和利福平等两种最有效药物同时产生耐药的结核病形式。一旦发生耐药，患者治疗难度将大幅提升，疗程从6个月延长至18-24个月，费用也从数百元增至数万元以上，且治愈希望渺茫。

世卫组织估算，2016年，全球60万名耐药结核病患者，近一半来自印度、中国和俄罗斯。在中国，每年新发耐多药结核病患者多达5.8万，但目前，每年发现并经实验室确诊的共1万余人，病人发现率仅为14%，8%的患者接受治疗，治疗成功率不足50%，大量未被发现和治疗的患者仍在社会传播，日益成为结核病防控工作的一大挑战。

“长期以来，我们以小米加步枪的方式对抗进化了几千年的结核杆菌，尤其是对于耐药结核杆菌的对抗，目前来看技术环节存在不足。”国家卫生健康委员会疾病预防控制局副局长王斌坦言，中国耐药结核病防治形势严峻，最大的难处便在于“缺疫（苗）少药”。

长期以来，防止人类发病的抗结核疫苗尚未问世，诞生近百年的卡介苗仅有助于减少儿童重症结核病死亡，无法完全避免结核病的感染和发生。而目前常用抗结核药物，诞生于65年前，一旦耐药，药物选择非常有限，若进一步发展为对多数药物耐药的广泛耐药结核病，几乎等于无药可医。

好在，两种迟来的新药贝达喹啉和德拉马尼，有望扭转现状。

其中，贝达喹啉是全球45年来首个新问世的抗结核药物，这是一种具有全新作用机制的抗生素，通过抑制结核杆菌生产能量必需的一种合成酶，杀灭病菌，进而缩短耐药结核病患者痰培养阴转时间，提高阴转率。截至2017年7月，全球共89个国家的1万余名患者，使用该药治疗耐多药结核病。

同年10月，全球首个针对耐多药结核病治疗方案临床试验的初步结果显示，采用新药的短期治疗方案，与世卫组织推荐的标准疗法的疗效相近，有望将耐多药结核病的治疗时间缩短至9个月，节省1/3的疾病支出，与普通结核病的治疗成本相近。中国有望参与该试验的第II阶段。

2018年2月24日，随着一位39岁男性患者在首都医科大学附属北京胸科医院病房里，服下第一剂400mg富马酸贝达喹啉片，新药正式在中国投入使用。此前，该药已于2016年12月获得原国家食药监总局批准，作为联合用药方案的一部分，治疗成人耐多药结核病。

“作为一名临床医生，我们总希望能把每一位病人治好。但是在过去的几十年中，面对耐多药结核病，我经历了太多无奈，我的病人经历了太多无助，我们一直期待着手中能有更多更好的武器来对抗结核病这个敌人。”盼了几十年，眼见病人终于用上新药，北京胸科医院结核二科主任高孟秋欣慰不已。

据了解，贝达喹啉进入中国得益于“抗结核新药引入和保护机制项目”。该项目由国家卫生健康委员会领导，中国疾控中心结核病防治临床中心牵头实施，比尔及梅琳达·盖茨基金会和西安杨森制药有限公司参与支持。项目将分两批次在全国16家医院试点使用贝达喹啉，为中国抗结核新药的合理引入和保护提供参考。

截至目前，北京胸科医院、成都市公共卫生临床医疗中心、深圳市第三人民医院、长沙市中心医院、沈阳市胸科医院和郑州市第六人民医院等6家医院的近40名耐多药结核病患者，陆续成为首批“幸运儿”，所用贝达喹啉片均以捐赠药的形式，免费使用。未来，还将有不少于1000名患者接受项目覆盖。

同年3月13日，抗结核新药德拉马尼也顺利通过审批，有望在近期投入使用。

“新药来了，我们就多一杆枪。”首都医科大学北京胸科医院院长许绍发看来，新药引入，无疑助力内地结核病防控进程，如何用好“这杆新枪”尤为关键。许绍发认为，新药引入仍在实验阶段，在临床大量使用前，需收集准确的数据，明确其使用标准、规范、流程、剂量和副反应等，才能更好发挥疗效。

超八成耐药结核系人为传播

应对耐多药结核病带来的新挑战，仅靠新药探路远远不够，厘清耐药原因，阻断传播途径同样重要。

提到耐药，公众总将其归结为抗生素滥用，但复旦大学基础医学院教授高谦的发现，揭示耐多药结核病或是个例外。

一般来说，耐药原因可分为获得性耐药和原发性耐药两种，前者是由于结核病患者依从性差、不规范治疗、滥用抗生素或药物质量差等因素，导致体内非耐药的结核病菌发生基因突变，形成耐药；后者则指已发生耐药的患者作为传染源，将体内耐药病菌传染给新患者，直接导致对方耐药。

国内一直将获得性耐药作为耐药结核疫情肆虐的主要原因，为此，重视规范化治疗和提高患者依从性的全面监督化疗策略（DOTS）被寄予厚望，该法也为世卫组织推荐。

一般来说，DOTS策略可通过规范患者治疗用药，提高结核病治愈率，从而预防获得性耐药的发生。随着2005年DOTS策略逐渐在全国铺开，结核病治愈率超过85%，但耐药结核病疫情不降反升。

与耐药患者数同时上升的，还有耐药率。2008年全国耐药基线调查显示，痰涂阳患者总耐药率高达37.8%，其中，初治耐药率从2000年的18.6%上升到35.2%，复治耐药率则过半，高达55.2%。这一异常现象引起了高谦的警惕。

高谦对全国5个地区3年中收集的2274例患者提取的结核病菌株进行耐药表型和基因型分析，发现耐药率接近6%。在全部耐药患者中，至少75.6%由传播所致，其中，超四成为1-2年内被其他耐药患者感染后发病的。

而在有治疗史的耐多药患者中，由于不规范治疗产生的耐药仅占16%，超八成均来自人为传播。也就是说，大部分被发现的耐多药结核病人，均由被散落在社会中的已耐药病人传染所致，因交谈或咳嗽带出的飞沫，和被风吹起的痰液，便有可能将其中的耐药细菌带入空气中，被吸入体内造成感染，一旦发病，必定耐药。

这意味着，一直以来的防治策略并不适用于中国的耐药结核病疫情。

“若再不改变观念，重视发现传染源和对（疫情）传播的控制，而还是仅强调DOTS策略，耐药结核病疫情是不可能得到控制的。”高谦认为，即使将DOTS策略做到极致，即在治疗中不再产生一个耐药患者，也只能减少所有耐药群体中很少的一部分，而大多数由于传播造成的耐药患者还没被发现，无法得到治疗和控制，进一步导致疫情扩散。

早在2013年，美国一份联合研究显示，依据中国耐多药结核病现状和现有控制策略，预计到2050年，中国耐多药结核病发病率将增长60%，90%耐多药患者将由人群传播，且由传播产生的耐多药潜伏感染者也将由如今的3000万上升至6000万，其中5%会由于身体抵抗力降低而发病，像滚雪球一般进一步加重耐多药结核病疫情。

寻找“行走的传染源”难题

不同于乙肝、艾滋病等传染病，结核病靠空气传播，传染源无处不在，如不及时阻断传染源，人人都在危险之中。

“把传染源控制好了，疫情一定会下降的。”中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心主任王黎霞列出全国五次流行病学调查数据，1979年全国涂阳肺结核患病率接近200/10万，2010年这一数字已降至47/10万，这得益于全国范围内开展以发现和治愈肺结核患者为核心的结核病控制政策，而这也是目前结核病防控的最主要手段。

但在第五次流行病学调查时，近一半结核病人被发现时尚未出现持续咳嗽、咳痰两周、或咳血等症状。如不是参与调查，他们根本无法凭借对结核病典型症状的警觉，主动就诊，因症就医恰好是当前国内最主要的结核病发现渠道。这一变化，让发现病人难上加难。

“因此提示我们应该将结核病患者的发现关口前移，尤其是对那些高危人群。”王黎霞称，《国家“十三五”结核病防治规划》中提出，要多途径发现患者，加大就诊人群中患者发现力度，开展重点人群主动筛查，其中就包括密切接触者、艾滋病病毒感染者、65岁以上老年人、结核病过往病史者和糖尿病患者等，化被动为主动。

目前，上海市每两年便会对老年人进行免费胸片检查，以筛查肺结核和肺癌。“对于有糖尿病、瘦弱、HIV感染等高危因素的老年人，未来争取每年做一次胸片检查，从而及时发现症状不典型的病人。”王黎霞说。

但，主动发现患者无异于大海捞针，也是一场投入巨大的消耗战，平均每发现一名患者的成本在2.5万-3.5万元间。尽管如此，在大多农村和高疫情地区主动发现患者，长期来看仍具良好成本效益，有助于结核病防控。

应对耐药结核病也是一样，只是，不仅要找到“行走的传染源”，更要确定耐药与否，现状不容乐观。

“为什么这么多耐药结核病患者尚未被发现？因为我国结核病诊断还较落后。”高谦认为，发现耐药结核病，就要求对所有疑似患者进行痰菌培养，并对所有呈现痰阳性的患者进行药物敏感性试验，寻找病原学证据。结核杆菌长得慢，整套试验下来，需要2-3个月，只有20%-30%的患者可在痰中直接观察到病菌。由于经费等原因，国内一直未能重视和开展痰菌培养工作，基层结核病实验室检测技术能力低下，绝大多数农村地区目前甚至无法鉴定耐药与否，导致耐药结核病传染源发现不及时，传播时间延长。

2013年全球结核病报告显示，中国每10万人仅拥有0.2个痰检实验室，为全球平均水平的1/5，创当年世界最低值。

“中国病原学阳性比例太低，全球都是倒数。”一名结核病防控专家也有共同的担忧。

世界卫生组织数据显示，2016年，活动性结核病患者中，中国仅31%拥有病原学诊断证据，为全球最低，远低于57%的全球平均值。这一数据从侧面印证，中国结核病诊断能力和耐药检测技术亟待提升，分子学诊断工具将成为未来的突破口。

2010年，世界卫生组织首次推荐使用分子学诊断工具GeneXpert快速诊断结核病，该工具准确率更高，用时大大缩短，只需2小时即可检出病菌，并对其耐药的具体种类进行分析。目前，全球100多个国家和地区开始使用该工具，其中，巴西、南非等金砖国家在使用该工具后，病人发现率均提至90%以上，死亡率下降20%。

在国内，分子学诊断工具仍处起步阶段，《规划》要求，未来3年，所有地市级定点医疗机构都将具备开展药敏试验、菌种鉴定和结核病分子生物学诊断的能力，东中部地区80%和西部地区70%的县（市、区）也将拥有新设备。

“解决耐药结核病问题任重道远，仅靠几个新药还是不够。我们希望看到新药研发上市能引领更多的诊断技术和治疗技术出现，促进整体化结核病防治水平的提升。”王斌充满期待。